颅内肿瘤样脱髓鞘病与原发性中枢神经系统淋巴瘤临床误诊病理分析
作者：孙辰婧洪柳刘建国路平桂秋萍戚晓昆
文章来源：中华神经科杂志,,48(09)
摘要1目的
回顾性研究肿瘤样脱髓鞘病(TDL)与原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)互相误诊的病例临床影像及病理学特点，总结经验以期提高对TDL与PCNSL的鉴别诊断能力。
2方法
对—年收住我院的曾被互相误诊的经病理证实的4例TDL和9例PCNSL进行临床症候、头颅CT、头颅MRI平扫与增强扫描等影像学特点及多项病理组织学特点的对比分析。
3结果
(1)影像学特点：TDL患者头颅CT均表现为低密度，不同病程其MRI增强扫描表现多样(环形强化3例，点灶状强化1例)；PCNSL患者头颅CT病灶高密度5例，低密度3例，等密度1例，头颅MRI增强均呈均匀一致的强化。
(2)病理特点：TDL患者可见大量髓鞘脱失，而少数轴索断裂损伤，炎性细胞大量浸润，星形细胞增生；PCNSL患者典型的病理特点为瘤细胞围绕血管呈袖套状排列，部分PCNSL患者因使用激素等原因造成病理不典型，与TDL极易混淆，有4例患者进行了2次以上的活体组织检查确诊。
4结论
(1)PCNSL若在CT上表现为低密度或等密度，需与TDL相鉴别。
(2)少数PCNSL患者激素治疗后病理特点与TDL相似，极易误诊，在明确诊断前慎用激素治疗。PCNSL患者激素治疗后疗效不持续。
(3)PCNSL的病理表现可能与其病程演进相关，因此对于脑活体组织检查病理不典型者可再次进行活体组织检查。综合临床影像及病理进行诊断具有重要意义，应注重随访。
肿瘤样脱髓鞘病(tumefactivedemyelinatinglesions,TDL)又称脱髓鞘假瘤(demyelinatingpseudotumor，DPT)，是一种特殊的中枢神经系统白质为主的炎性脱髓鞘病，治疗上以糖皮质激素为主，最早由vanderVelden等[1]描述，其影像学特点是具有占位效应、病灶周围多有水肿，极易与脑肿瘤混淆，尤其是原发性中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL)[2,3]。临床上部分TDL被误诊为PCNSL而进行放化疗治疗。PCNSL是一种少见的颅内肿瘤，常累及中线结构及脑白质区域，占颅内肿瘤的6%，全身淋巴瘤的1%～2%[4]。与其他颅内肿瘤不同，PCNSL对糖皮质激素极其敏感，治疗后病灶可减小或一过性消失，因此极易误诊，部分PCNSL被误诊为TDL，有些患者甚至在多次活体组织检查(活检)后才最终确诊。单靠影像或不典型病理特点，均有可能造成TDL和PCNSL的互相误诊。我们对已证实既往曾经互相误诊累及脑白质区域的TDL和PCNSL的临床影像病理特点进行回顾分析，总结经验供同行借鉴。资料和方法1研究对象为—医院曾被互相误诊的经病理证实的4例TDL和9例PCNSL患者。所有病例均有临床、影像学及病理学资料。
2研究方法1．临床资料：
入选病例均分别符合TDL和PCNSL诊断标准[5]，总结其发病年龄、首发症状、脑脊液检查。
2．影像学观察：
分析患者的头颅CT、头颅MRI平扫及增强扫描等影像学特点。
3．病理学检查：
均进行苏木素伊红(HE)染色、神经髓鞘固蓝(LFB)染色、免疫组织化学染色[白细胞共同抗原(LCA)、CD3及CD20]及Ki－67染色。
结果1TDL与PCNSL患者临床资料比较(表1)TDL患者(男性3例，女性1例)起病年龄为(38±14；25～51)岁，为青中年，多为急性、亚急性起病。首发症状：头痛2例，肢体活动障碍1例，认知障碍1例；4例TDL患者均行腰椎穿刺术，压力(±36；～)mmH2O(1mmH2O＝0.kPa)，脑脊液生化常规均正常，1例患者寡克隆区带(OB)阳性、IgG24h合成率增高，1例患者髓鞘碱性蛋白(MBP)升高；
血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性1例。1例TDL患者最初因诊断PCNSL或转移瘤而进行了伽马刀及糖皮质激素治疗，症状缓解，但时隔8年病情加重至痴呆，生活不能自理，误以为肿瘤复发，行脑活检术，病理确诊为脱髓鞘病伴放射性脑病；其余3例TDL患者与PCNSL影像学表现相似而误诊，后病理证实为脱髓鞘。
PCNSL患者(男性3例，女性6例)的起病年龄为(54±15；32～69)岁，为中老年，多起病隐匿或缓慢。首发症状：头痛4例，肢体活动障碍3例，认知功能障碍1例，视物成双1例；3例PCNSL患者行腰椎穿刺术，压力(±44；～)mmH2O，脑脊液生化常规均正常，MBP增高者1例，脑脊液淋巴样细胞反应者1例；4例PCNSL患者进行了2次以上活检方找到肿瘤细胞，其中3例患者活检前接受了糖皮质激素治疗，可能使病理组织学发生改变而误诊；其余5例PCNSL患者与TDL影像学表现相混淆而误诊。
2TDL与PCNSL影像学特点分析TDL与PCNSL病变均主要累及白质区域，以脑室旁、半卵圆中心多见，多发病灶为主。
1．头颅CT：
本组病例中，TDL患者头颅CT均表现为低密度，增强CT强化不明显。PCNSL患者头颅CT病灶高密度5例，等密度1例(图1)，低密度3例，增强CT可见病灶中心强化。
图1
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)病例CT表现。患者女性，56岁。主因左上肢无力3个月，反应迟钝1d于8年3月28日入院。A：发病时查头颅CT病灶为等密度(箭头)，给予激素冲击治疗后患者症状缓解；B：8年6月患者症状复发加重，复查头颅CT可见病灶高密度(箭头)，行病理检查提示PCNSL
2．头颅MRI：
TDL与PCNSL病灶均呈长T1、长T2信号，FLAIR像高信号。DWI像TDL呈明显高信号，而PCNSL呈略高信号。
3．头颅MRI增强：
TDL可见点片状、开环样或环样强化(亚急性期)，1例放射性脑病患者可见囊变及多种强化方式(粗环、实心、云片状；图2)。TDL急性期片状强化容易与PCNSL强化形态相混淆。PCNSL病灶表现为片状、团块或球样强化(图3)，有的沿室管壁强化，TDL未见此表现。
图2
肿瘤样脱髓鞘病(TDL)病例MRI表现。患者女性，51岁，主因头痛9年余于8年4月17日入院。A：头颅MRI可见病灶位于脑室旁呈长T2团块状影或弥漫受累，周围轻度水肿(箭头)；B：头颅MRI增强可见病灶环形及团块状强化(箭头)
图3
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)病例头颅MRI表现。患者女性，46岁，主因发作性意识障碍9个月，头痛、头晕2周于年5月18日入院。A：头颅MRI平扫示：双侧半球侧脑室前后角旁及胼胝体长T2异常信号(箭头)；B：头颅MRI增强扫描示：胼胝体压部条状强化病灶(箭头)
4．动态观察：
PCNSL使用糖皮质激素后病灶变小，与TDL类似，容易误诊。TDL发展病灶扩大，病灶强化增多，易误诊为PCNSL。
3TDL与PCNSL病理学分析TDL病理特点为灰白质均受累的脱髓鞘及广泛的炎性细胞和巨噬细胞浸润，毛细血管扩张伴出血，血管周围可见炎性袖套，以淋巴细胞为主(图4A)，可见特征性Creutzfeldt－Peters细胞(图4B)，免疫组织化学染色可见血管周围淋巴套袖LCA呈强阳性(图4C)，CD20(图4D)及CD3(图4E)呈阳性反应。
本研究中4例TDL患者病理染色均可见明显的血管周围淋巴细胞袖套，其中1例患者HE染色活检组织内可见散在少许异型淋巴细胞，需与PCNSL鉴别；在髓鞘染色中髓鞘广泛脱失，免疫组织化学染色LCA、CD20及CD3均呈阳性，支持TDL诊断。
图4
肿瘤样脱髓鞘病(TDL)病例病理特点。A：可见毛细血管扩张充血伴出血，血管周围形成淋巴套袖(HE染色 ×)；B：可见Creutzfeldt－Peters细胞(箭头，HE染色 ×)；C：白细胞共同抗原(LCA)强阳性(LCA染色 ×)；D：B淋巴细胞CD20阳性(CD20染色×)；E：T淋巴细胞CD3阳性(CD3染色 ×)
PCNSL典型的病理特点为肿瘤细胞围绕血管呈袖套状排列，也可无袖套样表现。肿瘤细胞大小、形态基本一致，核分裂多见。肿瘤呈片状排列，无淋巴滤泡形成，周围脑组织有不同程度变性。本组9例PCNSL患者最终的病理染色均可见典型的淋巴肿瘤细胞，但并非所有患者镜下均可见肿瘤细胞袖套样表现，这可能与取材部位或疾病进程相关；其免疫组织化学染色LCA、CD20呈强阳性，CD3阴性。
有4例进行了2次以上活检的PCNSL患者最初的病理特点并不典型，共同特点为：HE染色表现为小血管增生，血管周围淋巴细胞袖套改变，可见少量神经元变性，病灶周围可见水肿及小灶样变性，髓鞘染色未见髓鞘脱失，免疫组织化学染色CD20也未见阳性或少许阳性表现，因未见到肿瘤细胞，容易与TDL相混淆。
其中1例68岁男患者进行了3次活检，最初2次活检均提示：组织水肿，片灶状海绵状变性，小血管周淋巴细胞套状浸润，可见核分裂象，周围组织内反应性胶质细胞增生，未见肿瘤细胞，髓鞘染色未见显著改变(图5A)。
免疫组织化学染色提示血管周围CD20弱阳性(图5B)，病理特点与TDL难以鉴别，当时诊断为TDL。后因患者症状加重，再次活检HE染色可见血管周围弥散的非典型淋巴细胞浸润(图5C)；免疫组织化学染色CD20阳性(图5D)，可见典型的肿瘤细胞，而CD3阴性(图5E)，最终诊断为PCNSL。
图5
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)病例初次活体组织检查病理特点。A：可见髓鞘脱失及血管周围淋巴细胞片状浸润并可见少许中性粒细胞(HE染色 ×)；B：血管周围CD20弱阳性(CD20染色 ×)；C：可见血管周围弥散的非典型淋巴细胞浸润(HE染色 ×)；D：CD20阳性，可见典型的肿瘤细胞(CD20染色 ×)；E：CD3阴性(CD3染色 ×)
4典型病例病例1：女性，51岁，主因头痛于医院行头颅MRI提示右侧额叶、左侧顶枕叶多发长T1、长T2信号，增强MRI可见病灶呈点灶状、环样及开环样、团状等多种表现强化。根据影像学表现诊断PCNSL或转移瘤给予伽马刀及糖皮质激素治疗，症状缓解。
至7年底患者症状加重至痴呆，于8年4医院，头颅CT提示颅内多发结节样、小片状低密度影，周围脑组织肿胀，其中侧脑室旁呈高密度影；头颅MRI可见多发长T1、长T2团块状影，周围轻度水肿，增强可见环形强化。行立体定向活检术，术后病理提示病灶同时具有脱髓鞘和放射性损伤表现。
病例2：男性，68岁，主因认知功能下降18d于4年9月11日入院。4年9医院行头颅CT检查提示左侧基底节占位性病变，考虑炎性肉芽肿，给予地塞米松等激素治疗，症状明显缓解，使用激素中来我院行立体定向活检术，提示胶质细胞增生，血管周围淋巴细胞浸润，考虑炎性改变。
7年5月患者症状复发加重，医院再次给予激素冲击治疗，效果不佳，激素减量过程中再次进行立体定向活检术，提示胶质细胞增生，炎性细胞浸润。继续激素治疗至7年8月15日患者停用激素后症状再次加重，于9月11日再次行立体定向活检术，提示瘤细胞围绕血管呈袖套状排列，明确诊断为高度恶性弥漫大B细胞淋巴瘤。
讨论颅内肿瘤病变与非肿瘤占位样病变有时从影像及临床特点上很难区分，特别是不经病理证实，时常相互误诊。国内多数患者对于脑活检常有畏惧心理，所以未经病理诊断就根据临床影像的初步判断进行治疗，有的脑胶质瘤或PCNSL被当成TDL，采用糖皮质激素治疗，由于其抗炎作用、减轻水肿作用，使得患者症状暂时好转，临床判断为治疗有效。
尤其是PCNSL一旦使用激素，相当一部分患者在首次治疗时病灶可戏剧性减少甚或消失，这就会延误诊治。真正的TDL开始被当成胶质瘤、转移瘤等而进行放化疗，也会对治疗产生反应，尤其是治疗中常加用糖皮质激素，病灶会逐渐缩小，往往被认为治疗有效，甚至某些临床医生以此为其治疗脑肿瘤成功的案例。
殊不知，脑星形细胞瘤、PCNSL、恶性转移瘤是不可能根治的。像本文典型病例1正因其为脱髓鞘病，属于TDL，故适当的激素治疗干预了脱髓鞘进展，使得患者暂时好转。若为真正的恶性肿瘤，不可能有如此预后，恰恰其病情在8年后逐渐加重，使我们了解到放射治疗带来的放射性脑病。所以，如果星形胶质瘤患者放疗后能像本例患者有如此长的生存期，应该绝大多数均有可能发生放射性脑病。
我们对13例TDL与PCNSL互相误诊病例进行回顾性分析，发现有如下特点：
(1)PCNSL的起病年龄显著大于TDL，前者主要见于中老年人群，而TDL则以青中年居多。
(2)TDL的头颅CT病灶无高密度[5]，而PCNSL多为高密度，若表现为低密度或等密度需与TDL相鉴别。在头颅MRI增强中，TDL头颅MRI可见动态演变，急性期为点状或斑片状强化，亚急性期为半环或环样强化，慢性期强化程度慢慢减低，这与以前的研究一致[2]；PCNSL头颅增强MRI呈均匀团块样强化(图3)，以及沿室管膜强化则在TDL罕见。本研究中，1例患者起初其头颅CT病灶表现为等密度，误诊为TDL给予激素治疗后复发，再次复查头颅CT发现病灶由等密度发展为高密度，最后经病理学检查确诊为PCNSL。
(3)TDL患者病理特点也可见少许散在异型淋巴细胞，必须与PCNSL相鉴别，需要结合髓鞘染色及免疫组织化学染色判断。特别需要注意的是髓鞘脱失不是炎性脱髓鞘特有的，胶质瘤也可见无髓鞘病灶。少数PCNSL病理特点可有散在脱髓鞘改变、炎性细胞和巨噬细胞浸润，也可见胶质细胞增生，即便是进行免疫组织化学染色也极易误诊，其中有些PCNSL是因为不恰当地使用激素治疗造成的病理不典型，也有极少一部分PCNSL在疾病发展初期其病理表现也不典型，未看到肿瘤细胞，随着疾病发展，再次进行活检后才发现肿瘤细胞特征性表现[6]，其具体机制仍在不断探索中。
