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妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（年版）
原创中国癌症杂志中国癌症杂志5天前
引用本文
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（年版）［J］.中国癌症杂志,,31(6):-.
主编简介
向 阳，教授、博士研究生导师。医院妇科肿瘤中心主任，首批协和学者特聘教授。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第19届执行主席、中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员、中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员、中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员、中华医学会妇产科学分会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委、北京医学会妇科肿瘤分会主任委员、北京医学会妇产科分会副主任委员、北京医师协会妇产科分会副会长。
妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（年版）
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会
［关键词］?妊娠滋养细胞疾病；诊断；治疗
妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南
（年版）
编写专家
主 编：
向阳 中国医医院
副主编：
尹如铁 医院
秘 书：
蒋芳 中国医医院
主要编写人员（按姓氏笔画排序）：
万希润 中国医医院
李小平 医院
李秀琴 中国医院
李清丽 医院
杨开选 医院
杨隽钧 中国医医院
张 新 医院/医院
张国楠 医院（电子科技大医院）
姜 洁 医院
钱建华 浙江大医院
鹿 欣 复医院
程晓东 浙江大学医院
谢 幸 浙江大学医院
妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdisease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括良性的葡萄胎及恶性滋养细胞疾病等。流行病学调查显示，葡萄胎在中国及亚洲某些地区发病率为2/次妊娠；而在欧洲和北美发病率通常小于1/次妊娠。近年来，亚洲某些国家葡萄胎的发生率有所下降，主要原因可能与经济发展、饮食结构改善以及生育率下降相关。绒毛膜癌（绒癌）的发病率低，由于临床上很多病例缺乏组织病理学证据，发生于葡萄胎后的绒癌与侵蚀性葡萄胎难以区分，故其准确发生率难以估算，为1/~9/次妊娠。胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）比绒癌更为罕见，其发生率占所有妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）的2%~3%。GTN属于少见肿瘤，其治疗方案和随访的指导意见缺乏前瞻性、随机对照临床试验等高级别循证医学证据的支持。
目前，国际上有多个GTD诊治的指南［1-5］。本指南旨在制定针对中国该疾病诊断、治疗和随访的策略。
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GTD的分类
根据世界卫生组织（WorldHealthOrgani-zation，WHO）年（第5版）女性生殖系统肿瘤病理学分类标准［6］，GTD在组织学上可分为：①葡萄胎，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵蚀性葡萄胎/转移性葡萄胎。②GTN，包括绒癌、PSTT、ETT和混合性滋养细胞肿瘤。③肿瘤样病变（tumor-likelesions），包括超常胎盘部位反应和胎盘部位结节/斑块。④异常（非葡萄胎）绒毛病变。虽然WHO分类将侵蚀性葡萄胎列为交界性或生物学行为不确定肿瘤，但在临床上仍将其归类于恶性肿瘤，并与绒癌合称为GTN。由于GTN独特的组织学来源及生物学行为，使其成为最早可以通过化疗治愈的实体肿瘤。
2
葡萄胎
葡萄胎是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠。中国流行病学调查显示，葡萄胎发生率约为0.81‰（以千次妊娠计算），若以多次妊娠中1次葡萄胎计算，其发生率为1∶［7］。根据肉眼标本及显微镜下所见特点、染色体核型分析、细胞遗传特性及临床表现，可将良性葡萄胎分为完全性葡萄胎及部分性葡萄胎两种类型。
2.1 葡萄胎的诊断
2.1.1 临床诊断
较常见的临床表现为异常子宫出血、β-人绒毛膜促性腺激素（β-humanchorionicgonadotropin，β-hCG）明显升高和特征性的超声影像［8］。临床诊断依据如下。
2.1.1.1 临床表现
60%的葡萄胎妊娠存在异常子宫出血。其他临床表现包括妊娠剧吐、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀。
2.1.1.2 临床检查
葡萄胎临床检查常伴/不伴阴道血迹，子宫异常增大、质软。
2.1.1.3 辅助检查
辅助检查包括超声检查及血清β-hCG水平测定。超声检查推荐经阴道彩色多普勒超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形。早孕期超声检查的特征性表现如下［9-10］：完全性葡萄胎的超声特征包括孕5~7周的息肉样肿块，孕8周后绒毛组织增厚囊性变及缺乏可识别的孕囊；部分性葡萄胎表现为胎盘增大，回声杂乱。应用这些标准，完全性葡萄胎和部分性葡萄胎诊断的灵敏度分别为95%和20%。此外，回顾性研究提出其他的超声软指标［11］，包括胎盘内囊性间隙、胎囊横径与前后径之比1.0∶1.5，增加这些指标后，清宫前完全性葡萄胎及部分性葡萄胎的确诊率可以达到86.4%和41.4%。当超声检查无法确诊时，可行MRI及CT等影像学检查。
2.1.2 组织学诊断
组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查。完全性葡萄胎组织学特征为绒毛水肿增大，大小不等，多数绒毛可见中央水池；细胞滋养细胞和合体滋养细胞弥漫增生，在绒毛周围呈环状分布；绒毛间质一般无血管，但可见明显的核碎裂。部分性葡萄胎可见正常绒毛与水肿绒毛混合存在；水肿绒毛轮廓不规则，呈扇贝样，某些增大的绒毛可见中央水池；滋养细胞增生通常为局灶性，可见杂乱的增生滋养细胞簇从绒毛表面向外呈放射状排列；部分滋养细胞陷入绒毛间质内形成包涵体；同时可见胚胎发育的证据，如胚胎组织或胎儿、绒毛间质血管内出现有核红细胞等。
染色体核型检查和免疫组织化学P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断［12］。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，部分性葡萄胎通常为三倍体。P57Kip2的基因是一个父系印记母系表达基因，完全性葡萄胎细胞滋养细胞和绒毛间质细胞呈P57Kip2核染色阴性；而部分性葡萄胎则相反，细胞滋养细胞和绒毛间质细胞呈P57Kip2核染色阳性。
2.2 葡萄胎的临床处理及治疗原则
临床诊断为葡萄胎时，应进一步进行血β-hCG定量测定和胸片或肺CT检查，后者可以排除转移，同时为随访奠定基础。葡萄胎一经临床诊断，应尽快予以B超引导下清宫术［13］，不推荐药物流产。
2.2.1 葡萄胎清宫术的术前准备
术前应详细了解患者一般情况及生命体征：完善术前检查，包括血常规、尿常规、血生化检查、甲状腺功能、血型、Rh阴性血型患者应准备抗D人免疫球蛋白。合并重度妊娠期高血压疾病或心力衰竭者，应积极对症治疗，待病情平稳后予以清宫。此外，应建立静脉通路，配血并保持静脉通路开放。
2.2.2 术中注意事项
①充分扩张宫颈，从小号扩宫棒依次扩张至8号以上，避免宫颈管过紧影响操作，进而减少损伤。术前用物理方法或前列腺素促进宫颈成熟不会增加进展为GTN的风险［14］。②尽量选用大号吸管，以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作，如遇葡萄胎组织堵塞吸头，可迅速用卵圆钳钳夹，基本吸净后再用刮匙沿宫壁轻刮2~3周。③建议由有经验的医师进行以上操作。如果术中出血多，可给予缩宫素10U，加至mL葡萄糖/葡萄糖氯化钠溶液中静脉滴注。缩宫素应在宫口已扩大、开始吸宫后使用，避免因宫口未开时子宫收缩，滋养细胞经挤压后由静脉系统扩散。④由于葡萄胎子宫极软，易发生穿孔，因此建议清宫术在B超引导下进行。目前主张对子宫大小＜妊娠12周者，争取1次清净，若高度怀疑葡萄胎组织残留则必须再次清宫。此外，当清宫后临床疑似GTN时，也可进行再次清宫。一项前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示［15］，这类患者行2次清宫术后有40%可以避免化疗，且手术并发症发生率低。⑤对于Rh阴性血型患者，在清宫术后可预防性应用抗D免疫球蛋白。
2.2.3 术后处理
2.2.3.1 吸宫术后的处理
仔细检查并记录清出物的质量（g）、出血量（mL）、水泡状胎块的直径（cm），观察术后阴道流血情况。注意患者生命体征及子宫收缩情况，将吸刮出物送病理学检查，有条件者可进行葡萄胎组织亲源性检测。
2.2.3.2 黄素化囊肿的处理
葡萄胎清除后，大多数黄素化囊肿均能自然消退，无需处理。若发生囊肿扭转，需及时手术探查。如术中见卵巢血运尚可，可将各房囊内液穿刺吸出，使囊肿缩小自然复位，无需手术切除卵巢。如血运障碍甚至卵巢已有变色坏死，则应切除患侧卵巢。
2.2.3.3 子宫穿孔的处理
如吸宫开始不久即发现子宫穿孔，应立即停止吸宫操作，同时行腹腔镜或开腹探查，根据患者的年龄及对生育的要求决定手术方式（如剖宫取胎、子宫修补或切除子宫等）。如在葡萄胎已基本吸净后发生子宫穿孔，则应停止操作，严密观察。如无活动性子宫出血，也无腹腔内出血征象，可等待1~2周后超声复查以决定是否再次清宫；如疑有内出血则应进行超选择性子宫动脉栓塞术或尽早手术探查。
年的一项Meta分析［16］显示，对于40岁以上、无生育要求的葡萄胎患者，可以直接行子宫切除术来替代吸宫术。但手术有一定难度，要求由有经验的医师完成，术后仍需要密切随访。考虑到子宫切除并不减少远处转移发生的可能性，因此，不建议以此作为葡萄胎吸宫术的首选替代方法。
2.2.4 预防性化疗
大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为GTN。完全性葡萄胎恶变率约为20%［17］，当存在某些高危因素时，恶变率明显上升。血β-hCG1×U/L、子宫体积明显大于停经月份或并发黄素化囊肿（尤其是直径6cm）时，恶变率可高达40%~50%，且随着年龄增加，恶变率也将升高，年龄超过40岁时，恶变率可达37%［18］，而超过50岁时，可高达56%。重复性葡萄胎患者，恶变机会也增加3~4倍。对于有恶变高危因素的葡萄胎患者，如果规律随访困难，可以给予预防性化疗。预防性化疗以单药方案为宜，可选用放线菌素D（actinomycinD，Act-D）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）（表3）。β-hCG恢复正常后，不再需要巩固化疗。
2.2.5 双胎之一合并葡萄胎的管理
完全性葡萄胎与正常胎儿共存（
